Psykologiske, neurologiske og cellulære virkningsmekanismer ved mindfulnesstræning
by Mindfulness Foreningen
20/10/2022

Rasmus Jentoft Boutrup1, Malene Munk Jørgensen1, Niels Gregersen2, Lars Frost3, 4, Heidi Aagaard5, Dorthe Djernis6, Anne Maj van der Velden 4, 7 & Jesper Dahlgaard1, 2

Download som PDF

HOVEDBUDSKABER
» Mindfulnessbaseret terapi (MBT) er evidensbaserede interventioner med sundhedsfremmende virkninger og anvendes til behandling af kroniske smerter, stress, angst og depression.

» Ny forskning tyder på, at MBT har en række psykologiske, neurale og celle-biologiske virkninger, som udgør nogle af de mekanismer, der medierer de sundhedsfremmende effekter.

» Kliniske undersøgelser af MBT til op-nåelse af sundhedsfremme pågår med lovende resultater inden for re-habilitering af kræftsenfølger (f.eks. søvnproblemer), kronisk obstruktiv lungesygdom og hjertesygdom.

Andelen af danskere, der har et højt stressniveau, er øget [1], og det er bekymrende, fordi stress påvirker livskvaliteten og er en risikofaktor for kronisk tab af funktionsevne og udvikling af angst og depression [2]. I en stor dansk undersøgelse fandt man, at stress var as-socieret til komorbiditet for en lang række fysiske og mentale tilstande og var en uafhængig prædiktor for ri-siko for død [3]. Anvendelse af evidensbaserede inter-ventioner til stressreduktion kan derfor potentielt for-bedre livskvaliteten, have en sygdomsforebyggende effekt og øge levealderen.

Mindfulnessbaseret terapi (MBT) er en betegnelse for adfærdsmæssige træningsformer med meditation og yoga. Ved MBT træner man evnen til at rette op-mærksomheden på tanker, følelser og kropslige for-nemmelser i nuet på en undersøgende og ikkedøm-mende måde [4].

I effektstudier har man påvist reducerede sympto-mer på stress, angst og depression og forbedring af livs-kvalitet i forskellige populationer efter mindfulnessba-seret stressreduktion og mindfulnessbaseret kognitiv terapi [5, 6]. For at optimere effekten af MTB mangler vi at forstå, hvem disse interventioner virker bedst for, og hvordan de virker [7].

Vi præsenterer her undersøgelser af MBT og mulige virkningsmekanismer, som medierer de observerede ef-fekter. Foreløbig forskning tyder på, at MBT har en række psykologiske, neurale og cellebiologiske virknin-ger, som kan udgøre nogle af de mekanismer eller år-sagssammenhænge, der medierer de sundhedsfrem-mende effekter [8].

STATUSARTIKEL
1) Center for Sundhedsfremme og Rehabilitering, VIA University College
2) Molekylær Medicinsk Forskningsenhed, Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitetshospital
3) Hjerteklinikken, Medicinsk Afdeling, Regionshospitalet Silkeborg
4) Institut for Klinisk Medicin, Health, Aarhus Universitet
5) Rehabiliteringscenter for Muskelsvind, Aarhus
6) Institut for Geovidenskab og Naturforvaltning, D
et Natur- og Bioviden-skabelige Fakultet, Københavns Universitet
7) Psychiatric institute, Oxford Universitet

KOBLING MELLEM STRESS OG SUNDHED

Psykosocialt stress betegnes som: »et særligt forhold mellem en person og dens miljø, som opfattes af perso-nen at kræve flere ressourcer end vedkommende har til rådighed og herved udgøre en trussel for personens trivsel« [9]. Eksempler er skilsmisse, traume, forringet socioøkonomisk status m.m. Stressresponsen aktiveres, når personen oplever eller forestiller sig potentielt tru-ende situationer med tilhørende ubehagelige tanker, følelser og kropsfornemmelser [8].

Stressresponsen tilpasser organismen til stressende situationer via fysiologisk justering i krop-sind-homøo-dynamikken. Processen kaldes allostase og vedligehol-der fysiologisk stabilitet [10]. I processerne indgår der neurale, hormonelle og cellebiologiske/biokemiske sy-stemer, herunder immunsystemet, sympathicus-binyre-marv-aksen og hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA) [2].

Hvor allostase er adaptivt som kortvarigt stressre-spons, bliver de allostatiske reguleringsmekanismer dysfunktionelle ved længerevarende stressaktivering, hvilket benævnes allostatic load [10], der indvirker ne-gativt på den mentale og fysiske sundhed [8, 10] og kan medføre en række patofysiologiske tilstande [8].

Psykosociale stressorer opfattes forskelligt af for-skellige mennesker. Den subjektive opfattelse af psyko-socialt stress giver mulighed for at udfordre vanemæs-sig tænkning og følelsesmæssige reaktioner på begivenheder, der udløser stress. Adfærdsmæssige og psykosociale interventioner som MBT, der bevidstgør om egne følelser og tankemønstre, kan derfor være med til at facilitere en reduktion i niveauet af, hvor be-lastende en stressor opfattes, med reduktion i stressre-sponsen til følge.

MINDFULNESSBASERET TERAPI SOM BEHANDLING OG PSYKOLOGISKE VIRKNINGSMEKANISMER

MBT har til formål at: 1) styrke bevidstheden om funk-tionelle og dysfunktionelle følelses- og tankemønstre, 2) styrke evnen til at regulere opmærksomheden i for-hold til disse mønstre og 3) øge selvmedfølelsen (en venlig og omsorgsfuld relateren til sig selv) gennem psykoedukation og træning i bevidst nærvær [8]. Et for-løb varer otte uger, med 2-2½ times ugentlige sessioner. Med yoga, meditation og kognitiv adfærdsterapi trænes evnen til at bringe opmærksomheden tilbage til nuet og blive bevidst om automatiske tanker, vurderin-ger, følelser og kropslige fornemmelser. Desuden træ-nes evnen til at relatere til sig selv (egne oplevelser og reaktioner) på en mere venlig og selvmedfølende måde. Endelig trænes metakognitiv afstand (decentre-ring) til negative tankemønstre og evnen til at sætte spørgsmålstegn ved tankers sandhedsværdi. I review af virkningsmekanismer fokuseres der primært på psyko-logiske mål ved brug af selvrapporterede psykometri-ske spørgeskemaer før og efter MBT. Resultaterne her-fra har vist, at MBT kan øge selvmedfølelse, opmærksomhed, metakognition og decentering samt evnen til bedre at kunne regulere dysfunktionelle følel-ses- og tankemønstre, men forskningen er endnu på et tidligt stadium [11].

NEUROLOGISKE VIRKNINGSMEKANISMER

Langvarigt stress kan påvirke den neurale funktion og struktur, herunder reducering af hippocampus’ volu-men, nedsat antal kortikosteroide receptorer i hippo-campus og limbisk-frontale forbindelsesmønstre [8, 12].

Man har i flere studier undersøgt MBT’s effekt på neural funktionel og strukturel plasticitet [13]. F.eks. har et studie med MR-skanning vist ændret densitet og aktivitet i amygdala [13], som er et område, der indgår i stressreaktivitet, angst og sårbarhed. Et andet MR-skanningsstudie viste øget kortikal tykkelse og øget densitet af den grå masse i hippocampus, som er et om-råde, der er forbundet med depressionssårbarhed, hu-kommelse og følelsesregulering [13]. Ligeledes er der med MR-skanning fundet strukturelle ændringer i po-sterior cingulate cortex, tempo-parietal junction og ce-rebellum [13]. Dog er de færreste studier blevet genta-get, og deltagerantallet har generelt været begrænset. I et nyere review af opgavebaserede MR-skanningsstudier fandt man, at den mest konsistente ændring efter MBT var i insulaaktivitet [14]. Insula er en central region, der er impliceret i opmærksomheds-regulering, kropsbevidsthed og følelsesregulering [14]. Generelt er forskningen på et tidligt stadium, og relati-onen mellem symptomforbedring og neuralplasticitet er underbelyst i litteraturen. Det kan derfor ikke ude-lukkes, at neurale ændringer delvist er en følge af symptomreduktion og ikke alene en direkte træningsef-fekt.

NEUROENDOKRINE VIRKNINGSMEKANISMER OG INFLAMMATION

Det neuroendokrine respons på stress medieres af HPA. Sekretionen af glukokortikoider, primært kortisol, fra binyrerne øges. Kortisol bindes til glukokortikoidrecep-toren (GR) i målcellerne. Dette fører til øget transkription af antiinflammatoriske gener (Figur 1). Kortisol-GR-komplekset inhiberer transkriptionsfaktoren nukleær faktor-kappa B (NF-кB), hvorved transkriptio-nen af proinflammatoriske gener hæmmes. Omvendt fører kronisk stress og allostatic load til dysregulering i sekretionen af kortikosteroider (glukokortikoider og mineralkortikoider) og nedsat følsomhed af GR (i hjer-nen og immuncellerne), hvilket fører til manglende in-hibering af NFкB-medieret inflammation. Denne uba-lance i reguleringen menes at spille en central rolle for de fysiologiske konsekvenser og de sundhedsskadelige effekter af langvarig stress [15]. Øget aktivering af NF-кB og kronisk low-grade-inflammation er associeret med f.eks. depression, kardiovaskulær sygdom, type 2-diabetes, autoimmune og inflammatoriske syg-domme samt kræft [8, 16].

En metaanalyse fra 2017 [17] viste, at MBT kan sænke kortisolniveauet samt forbedre reguleringen af det sympatiske nervesystem og HPA. Nedregulering af NF-кB, interleukin (IL)-1B, IL-6 og IL-8 blev observeret hos personer, der var pårørende til demente og udførte MBT, og sammenholdt med en aktiv kontrolgruppe
[18]. Creswell et al [19] fandt ved en firemånedersop-følgning nedsat IL-6-ekspression efter MBT ved afslap-pende træning. I et systematisk review [20] af 18 stu-dier af MBT var der en generel nedregulering af gener i relation til NF-кB. Forskningen understøtter, at regule-ring af NF-кB-signalvejen kan være en profylaktisk me-kanisme mod inflammationsrelaterede psykiske og fysi-ske lidelser.

FIGUR 1
Signalvej, som kobler mindfulnessbaseret terapi og inflammation via neuroendokrine virkningsmekaniskmer. 1. Allostatic load er et udtryk for, at kroppens allostatiske reguleringsme-kanismer bliver dysfunktionelle under kronisk, psykologisk stresspåvirkning. 2. Under stress aktiveres HPA-aksen, hvilket medfører frisætning af glukortikoider (f.eks. kortisol), og SAM-ak-sen, hvilket medfører frisætning af katekolaminerne noradrenalin og adrenalin. Kortisol er kendt for sin antiinflammatoriske effekt, som blandt andet medieres gennem binding til gluko-kortikoidreceptorerne, som er ligandaktiverede transkriptionsfaktorer, der udøver regulering af gentranskription gennem både hæmmende og fremmende mekanismer. Ved allostatic load er der dels observeret glukokortikoidresistens, dels forstyrrelse af den inhiberende effekt, som GR har på NFĸB-transkriptionsfaktorerne. Dette menes at forårsage et skift, som medfører øget ekspression af NFĸB-regulerede inflammatoriske gener og hermed et systemisk inflammato-risk respons. 3. Randomiserede kontrollerede forsøg med krop-sind-interventioner har vist en stimulering af antiinflammatoriske GR-medierede signalveje samt reduktion af NFkB-medie-rede proinflammatoriske signalveje. Dette tyder på, at denne type interventioner virker inflam-mationsdæmpende via påvirkning af genekspression.

AR = androgenreceptor; GR = glukokortikoidreceptoren; HPA = hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen; IL = interleukin; MBKT = mindfulnessbaseret kognitiv terapi; MBSR = mindfulnessbaseret stressreduktion; NFκB = nukleær faktor-kappa B; SAM = symphaticus-binyremarv-aksen; TNF = tumornekrosefaktor.

MEKANISMER, DER ER RELATERET TIL MITOKONDRIEL FUNKTION, OXIDATIVT STRESS OG TELOMERLÆNGDE

I et relativt nyt forskningsområde, der endnu ikke er fuldt undersøgt, har man ved anvendelse af biomarkø-rer påvist, at stress kan indvirke på det cellulære miljø, hvad angår mitokondriel funktion, oxidativt stress og afkortning af telomerenderne på kromosomerne. Mi-tokondrierne er essentielle for vedligeholdelse og re-gulering af det cellulære mikromiljø, og mitokondriel dysfunktion (MD) er associeret med sygdom, f.eks. neurodegenerative [21] og psykiatriske lidelser [22]. En af mekanismerne ved MD er stressinduceret dysre-gulering af glukokortikoider, særligt kortisol. I et stu-die med raske kvinder var kronisk øget stressniveau associeret med cellulær ældning i form af øget oxida-tivt stress, forkortede telomerer og nedsat telomerase-aktivitet [23]. Forkortning af telomererne er forbun-det med patofysiologiske processer, der øger risikoen for kardiovaskulære sygdomme, diabetes, kræft og parkinsonisme [23, 24]. Hos raske udøvere af afslap-ningsøvelser, der indeholdt mindfulnessmeditation og mindfulnessbevægelse, var en gruppe gener, som ind-går i mitokondriel oxidativ fosforylering og metabo-lisme opregulerede [8]. I et andet studie med pårø-rende til demente [23] var der en øget telomeraseak- tivitet på 43% efter 12 minutters yoga og meditation dagligt i otte uger. I den aktive kontrolgruppe, som lyttede til afslappende musik, blev der kun observeret en forbedring på 3,7%. Senest har Blackburn, der er nobelprismodtager for den molekylære beskrivelse af telomerernes natur, & Epel [23] beskrevet, hvorledes MBT kan bremse telomerafkortningen. Forfatternes konklusion er underbygget ved inddragelse af samt-lige randomiserede kliniske forsøg på området og en metaanalyse fra 2014 baseret på fire randomiserede undersøgelser med en samlet effektstørrelse på d = 0,46.

Interventioner, der bidrager til øget mitokondriel funktion og bremser telomerafkortningen, kan derved tænkes at have en forebyggende og sundhedsfrem-mende effekt.

OPSUMMERING

MBT kan reducere og lindre symptomer på stress, angst og smerte samt forebygge depression. Forskningen ty-der på, at nogle af virkningsmekanismerne er selvmed-følelse, opmærksomhed samt regulering af dysfunktio-nelle følelses- og tankemønstre. MBT kan influere på neurologiske, inflammatoriske, metaboliske og endo-krine systemer i en sundhedsfremmende retning. Om-fanget af evt. publikationsbias er ukendt, og der kan peges på nogle videnskabelige udfordringer ved under-søgelserne. F.eks. modificeres MBT til forskellige klini-ske målgrupper, hvilket er en styrke for den enkelte in-tervention, men kan svække sammenligneligheden. Yderligere er det vanskeligt at blinde MBT for delta-gerne, og aktive kontrolgrupper (»behandlinger«), der har ligheder, men samtidig adskiller sig fra MBT, er øn-skelige. Selvrapporterede spørgeskemaer anvendes i alle studier og kan introducere bias. Cellulære og neu-rale kliniske mål i kombination med spørgeskemaer kan være med til at sikre en bedre forståelse af de fundne resulter. I fremtidige studier bør man derfor fo-kusere på, hvordan MBT’s psykologiske, neurale og cel-lulære virkningsmekanismer interagerer og påvirker den kliniske effekt hos forskellige patientgrupper.

MINDFULNESSBASERET TERAPIS KLINISKE ANVENDELSESMULIGHEDER

Stress, angst, depression og smerte

MBT er effektiv til behandling af stress, angst og smerte samt til forebyggelse af depression [5, 6, 25]. I visse lande indgår MBT i de nationale retningslinjer til fore-byggelse af depression, f.eks. hos The National Institute for Health Care Excellence i Storbritannien. Nedenfor oplister vi forskning i nyere anvendelsesmuligheder af MBT, men hvor volumen af forskningen er mindre end den her nævnte.

Rehabilitering ved kræftsenfølger

Baseret på en række metaanalyser har MBT vist sig at være en effektiv intervention mod kræftrelaterede søvnproblemer, træthed og produktion af inflammato-riske cytokiner [26].

Rehabilitering ved kronisk obstruktiv lungesygdom

I en metaanalyse af psykologiske interventioner i reha-bilitering af kronisk obstruktiv lungesygdom fandt man klinisk signifikant effekt af MBT på angst og åndenød [27], og MBT førte til reduktion i angst og depression og forhindrede en forøgelse af niveauet af tumornekrosefaktor-α, som steg signifikant i kontrol-gruppen [28].

Hjerterehabilitering

Stress øger risikoen for hjerte-kar-sygdomme, og hjer-tesygdom kan udløse stress, angst og depression, hvil-ket yderligere forringer prognosen [29] og understre-ger det psykosociale behandlingsbehov, som er anbefalet i national klinisk retningslinje for hjertereha-bilitering. MBT hos hjertepatienter kan øge livskvalitet, reducere depression og angst samt sænke det systoliske og diastoliske blodtryk [30].

SUMMARY

Rasmus Jentoft Boutrup, Malene Munk Jørgensen,
Niels Gregersen, Lars Frost, Heidi Aagaard, Dorthe Djernis, Anne Maj van der Velden & Jesper Dahlgaard:
Psychological, neurological and cell-mediated mechanisms by mindfulness-based therapy
Ugeskr Læger 2019;181:V11180784

In this review, we present clinical studies on mindfulness-based therapy (MBT) with a focus on mediating mechanisms for its health promoting effects. These constitute awareness, self-compassion, regulation of dysfunctional patterns of thoughts and emotions, neural network and cellular processes. Among cellular processes are inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and telomere shortening, which all contribute to the molecular pathophysiology of several of today’s lifestyle diseases. Finally, we address applications, where strong evidence exists for the clinical impact of MBT.

KORRESPONDANCE: Jesper Dahlgaard. E-mail: jesd@via.dk
ANTAGET: 29. maj 2019

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 22. juli 2019 INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgæn-gelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATURLISTE: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk

1. Danskernes Sundhed. Sundhedsstyrelsen, 2018.
2. Khan S, Khan RA. Chronic stress leads to anxiety and depression. Ann Psychiatry Ment Health 2017;5:14-7.
3. Prior A, Fenger-Grøn M, Larsen KK et al. The association between per-ceived stress and mortality among people with multimorbidity: a pro-spective population-based cohort study. Am J Epidemiol
2016;184:199-210.
4. Kabat-Zinn J. Mindfulness-based interventions in context: past, pre-sent, and future. Clin Psychol Sci Pract 2003;10:144-56.
5. Gotink RA, Chu P, Busschbach JJV et al. Standardised mindfulness-based interventions in healthcare: an overview of systematic reviews and meta-analyses of RCTs. PLoS One 2015;10:e0124344.
6. Goldberg SB, Tucker RP, Greene PA et al. Mindfulness-based interven-tions for psychiatric disorders: a systematic review and meta-analy-sis. Clin Psychol Rev 2018;59:52-60.
7. van der Velden AM, Kuyken W, Dahlgaard J et al. A systematic review of mechanisms of change in mindfulness-based cognitive therapy in the treatment of recurrent major depressive disorder. Clin Psychol Rev 2015;37:26-39.
8. Dahlgaard J, Jørgensen MM, van der Velden AM et al. Mindfulness, health, and longevity. I: Suresh I, Rattan S, Kyriazis M, red. The science of hormesis in health and longevity. Academic Press, 2018.
9. Lazarus R, Folkman S. Stress, appraisal and coping. Springer, 1984.
10. Juster RP, McEwen BS, Lupien SJ. Allostatic load biomarkers of chronic stress and impact on health and cognition. Neurosci Biobehav Rev 2010;35:2-16.
11. Gu J, Strauss C, Bond R et al. How do mindfulness-based cognitive therapy and mindfulness-based stress reduction improve mental health and wellbeing? Clin Psychol Rev 2015;37:1-12.
12. Frodl T, O’Keane V. How does the brain deal with cumulative stress? Neurobiol Dis 2013;52:24-37.
13. Tang Y-Y, Hölzel BK, Posner MI. The neuroscience of mindfulness medi-tation. Nat Rev Neurosci 2015;16:213-25.
14. Young KS, van der Velden AM, Craske MG et al. The impact of mindful-ness-based interventions on brain activity: a systematic review of functional magnetic resonance imaging studies. Neurosci Biobehav Rev 2018;84:424-33.
15. Bierhaus A, Wolf J, Andrassy M et al. A mechanism converting psycho-social stress into mononuclear cell activation. Proc Natl Acad Sci 2003;100:1920-5.
16. McEwen BS, Stellar E. Stress and the individual – mechanisms leading to disease. Arch Intern Med 1993;153:2093-101.
17. Pascoe MC, Thompson DR, Ski CF. Yoga, mindfulness-based stress re-duction and stress-related physiological measures: a meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 2017;86:152-68.
18. Black DS, Cole SW, Irwin MR et al. Yogic meditation reverses NF-κB and IRF-related transcriptome dynamics in leukocytes of family dementia caregivers in a randomized controlled trial. Psychoneuroendocrinol-ogy 2013;38:348-55.
19. Creswell JD, Taren AA, Lindsay EK et al. Alterations in resting-state functional connectivity link mindfulness meditation with reduced in-terleukin-6: a randomized controlled trial. Biol Psychiatry 2016;80:53-61.
20. Buric I, Farias M, Jong J et al. What is the molecular signature of mind-body interventions? Front Immunol 2017;8:670.
21. Chaturvedi RK, Beal MF. Mitochondria targeted therapeutic ap-proaches in Parkinson‘s and Huntington‘s diseases. Mol Cell Neurosci 2013;55:101-14.
22. Manji H, Kato T, Di Prospero NA et al. Impaired mitochondrial function in psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci 2012;13:293-307.
23. Blackburn E, Epel E. The telomere effect: a revolutionary approach to living younger, healthier, longer. Grand Central Publishing, 2017.
24. Maeda T, Guan JZ, Koyanagi M et al. Aging-associated alteration of tel-omere length and subtelomeric status in female patients with Parkin-son’s disease. J Neurogenet 2012;26:245-51.
25. Kuyken W, Warren FC, Taylor RS et al. Efficacy of mindfulness-based cognitive therapy in prevention of depressive relapse. JAMA Psychia-try 2016;73:565-574.
26. Rouleau CR, Garland SN, Carlson LE. The impact of mindfulness-based interventions on symptom burden, positive psychological outcomes, and biomarkers in cancer patients. Cancer Manag Res 2015;7:121-31.
27. Wiles L, Cafarella P, Williams MT. Exercise training combined with psy-chological interventions for people with chronic obstructive pulmo-nary disease. Respirology 2015;20:46-55.
28. Farver-Vestergaard I, O’Toole MS, O’Connor M et al. Mindfulness-based cognitive therapy in COPD: a cluster randomised controlled trial. Eur Respir J 2018;51:1702082.
29. Pogosova N, Saner H, Pedersen SS et al. Psychosocial aspects in car-diac rehabilitation: from theory to practice. A Eur J Prev Cardiol
2015;22:1290-306.
30. Younge JO, Gotink RA, Baena CP et al. Mind-body practices for patients with cardiac disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2015;22:1385-98.

0 kommentarer