Rasmus Jentoft Boutrup¹, Malene Munk Jørgensen¹, Niels Gregersen², Lars Frost^{3, 4}, Heidi Aagaard⁵, Dorthe Djernis⁶, Anne Maj van der Velden ^{4, 7} & Jesper Dahlgaard^{1, 2}

» Ny forskning tyder på, at MBT har en række psykologiske, neurale og celle-biologiske virkninger, som udgør nogle af de mekanismer, der medierer de sundhedsfremmende effekter.

» Kliniske undersøgelser af MBT til op-nåelse af sundhedsfremme pågår med lovende resultater inden for re-habilitering af kræftsenfølger (f.eks. søvnproblemer), kronisk obstruktiv lungesygdom og hjertesygdom.

Andelen af danskere, der har et højt stressniveau, er øget [1], og det er bekymrende, fordi stress påvirker livskvaliteten og er en risikofaktor for kronisk tab af funktionsevne og udvikling af angst og depression [2]. I en stor dansk undersøgelse fandt man, at stress var as-socieret til komorbiditet for en lang række fysiske og mentale tilstande og var en uafhængig prædiktor for ri-siko for død [3]. Anvendelse af evidensbaserede inter-ventioner til stressreduktion kan derfor potentielt for-bedre livskvaliteten, have en sygdomsforebyggende effekt og øge levealderen.

Mindfulnessbaseret terapi (MBT) er en betegnelse for adfærdsmæssige træningsformer med meditation og yoga. Ved MBT træner man evnen til at rette op-mærksomheden på tanker, følelser og kropslige for-nemmelser i nuet på en undersøgende og ikkedøm-mende måde [4].

I effektstudier har man påvist reducerede sympto-mer på stress, angst og depression og forbedring af livs-kvalitet i forskellige populationer efter mindfulnessba-seret stressreduktion og mindfulnessbaseret kognitiv terapi [5, 6]. For at optimere effekten af MTB mangler vi at forstå, hvem disse interventioner virker bedst for, og hvordan de virker [7].

Vi præsenterer her undersøgelser af MBT og mulige virkningsmekanismer, som medierer de observerede ef-fekter. Foreløbig forskning tyder på, at MBT har en række psykologiske, neurale og cellebiologiske virknin-ger, som kan udgøre nogle af de mekanismer eller år-sagssammenhænge, der medierer de sundhedsfrem-mende effekter [8].

STATUSARTIKEL
1) Center for Sundhedsfremme og Rehabilitering, VIA University College
2) Molekylær Medicinsk Forskningsenhed, Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitetshospital
3) Hjerteklinikken, Medicinsk Afdeling, Regionshospitalet Silkeborg
4) Institut for Klinisk Medicin, Health, Aarhus Universitet
5) Rehabiliteringscenter for Muskelsvind, Aarhus
6) Institut for Geovidenskab og Naturforvaltning, D
et Natur- og Bioviden-skabelige Fakultet, Københavns Universitet
7) Psychiatric institute, Oxford Universitet

KOBLING MELLEM STRESS OG SUNDHED

Psykosocialt stress betegnes som: »et særligt forhold mellem en person og dens miljø, som opfattes af perso-nen at kræve flere ressourcer end vedkommende har til rådighed og herved udgøre en trussel for personens trivsel« [9]. Eksempler er skilsmisse, traume, forringet socioøkonomisk status m.m. Stressresponsen aktiveres, når personen oplever eller forestiller sig potentielt tru-ende situationer med tilhørende ubehagelige tanker, følelser og kropsfornemmelser [8].

Stressresponsen tilpasser organismen til stressende situationer via fysiologisk justering i krop-sind-homøo-dynamikken. Processen kaldes allostase og vedligehol-der fysiologisk stabilitet [10]. I processerne indgår der neurale, hormonelle og cellebiologiske/biokemiske sy-stemer, herunder immunsystemet, sympathicus-binyre-marv-aksen og hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA) [2].

Hvor allostase er adaptivt som kortvarigt stressre-spons, bliver de allostatiske reguleringsmekanismer dysfunktionelle ved længerevarende stressaktivering, hvilket benævnes allostatic load [10], der indvirker ne-gativt på den mentale og fysiske sundhed [8, 10] og kan medføre en række patofysiologiske tilstande [8].

Psykosociale stressorer opfattes forskelligt af for-skellige mennesker. Den subjektive opfattelse af psyko-socialt stress giver mulighed for at udfordre vanemæs-sig tænkning og følelsesmæssige reaktioner på begivenheder, der udløser stress. Adfærdsmæssige og psykosociale interventioner som MBT, der bevidstgør om egne følelser og tankemønstre, kan derfor være med til at facilitere en reduktion i niveauet af, hvor be-lastende en stressor opfattes, med reduktion i stressre-sponsen til følge.

MINDFULNESSBASERET TERAPI SOM BEHANDLING OG PSYKOLOGISKE VIRKNINGSMEKANISMER

MBT har til formål at: 1) styrke bevidstheden om funk-tionelle og dysfunktionelle følelses- og tankemønstre, 2) styrke evnen til at regulere opmærksomheden i for-hold til disse mønstre og 3) øge selvmedfølelsen (en venlig og omsorgsfuld relateren til sig selv) gennem psykoedukation og træning i bevidst nærvær [8]. Et for-løb varer otte uger, med 2-2½ times ugentlige sessioner. Med yoga, meditation og kognitiv adfærdsterapi trænes evnen til at bringe opmærksomheden tilbage til nuet og blive bevidst om automatiske tanker, vurderin-ger, følelser og kropslige fornemmelser. Desuden træ-nes evnen til at relatere til sig selv (egne oplevelser og reaktioner) på en mere venlig og selvmedfølende måde. Endelig trænes metakognitiv afstand (decentre-ring) til negative tankemønstre og evnen til at sætte spørgsmålstegn ved tankers sandhedsværdi. I review af virkningsmekanismer fokuseres der primært på psyko-logiske mål ved brug af selvrapporterede psykometri-ske spørgeskemaer før og efter MBT. Resultaterne her-fra har vist, at MBT kan øge selvmedfølelse, opmærksomhed, metakognition og decentering samt evnen til bedre at kunne regulere dysfunktionelle følel-ses- og tankemønstre, men forskningen er endnu på et tidligt stadium [11].

NEUROLOGISKE VIRKNINGSMEKANISMER

Langvarigt stress kan påvirke den neurale funktion og struktur, herunder reducering af hippocampus’ volu-men, nedsat antal kortikosteroide receptorer i hippo-campus og limbisk-frontale forbindelsesmønstre [8, 12].

Man har i flere studier undersøgt MBT’s effekt på neural funktionel og strukturel plasticitet [13]. F.eks. har et studie med MR-skanning vist ændret densitet og aktivitet i amygdala [13], som er et område, der indgår i stressreaktivitet, angst og sårbarhed. Et andet MR-skanningsstudie viste øget kortikal tykkelse og øget densitet af den grå masse i hippocampus, som er et om-råde, der er forbundet med depressionssårbarhed, hu-kommelse og følelsesregulering [13]. Ligeledes er der med MR-skanning fundet strukturelle ændringer i po-sterior cingulate cortex, tempo-parietal junction og ce-rebellum [13]. Dog er de færreste studier blevet genta-get, og deltagerantallet har generelt været begrænset. I et nyere review af opgavebaserede MR-skanningsstudier fandt man, at den mest konsistente ændring efter MBT var i insulaaktivitet [14]. Insula er en central region, der er impliceret i opmærksomheds-regulering, kropsbevidsthed og følelsesregulering [14]. Generelt er forskningen på et tidligt stadium, og relati-onen mellem symptomforbedring og neuralplasticitet er underbelyst i litteraturen. Det kan derfor ikke ude-lukkes, at neurale ændringer delvist er en følge af symptomreduktion og ikke alene en direkte træningsef-fekt.

NEUROENDOKRINE VIRKNINGSMEKANISMER OG INFLAMMATION

Det neuroendokrine respons på stress medieres af HPA. Sekretionen af glukokortikoider, primært kortisol, fra binyrerne øges. Kortisol bindes til glukokortikoidrecep-toren (GR) i målcellerne. Dette fører til øget transkription af antiinflammatoriske gener (Figur 1). Kortisol-GR-komplekset inhiberer transkriptionsfaktoren nukleær faktor-kappa B (NF-кB), hvorved transkriptio-nen af proinflammatoriske gener hæmmes. Omvendt fører kronisk stress og allostatic load til dysregulering i sekretionen af kortikosteroider (glukokortikoider og mineralkortikoider) og nedsat følsomhed af GR (i hjer-nen og immuncellerne), hvilket fører til manglende in-hibering af NFкB-medieret inflammation. Denne uba-lance i reguleringen menes at spille en central rolle for de fysiologiske konsekvenser og de sundhedsskadelige effekter af langvarig stress [15]. Øget aktivering af NF-кB og kronisk low-grade-inflammation er associeret med f.eks. depression, kardiovaskulær sygdom, type 2-diabetes, autoimmune og inflammatoriske syg-domme samt kræft [8, 16].

En metaanalyse fra 2017 [17] viste, at MBT kan sænke kortisolniveauet samt forbedre reguleringen af det sympatiske nervesystem og HPA. Nedregulering af NF-кB, interleukin (IL)-1B, IL-6 og IL-8 blev observeret hos personer, der var pårørende til demente og udførte MBT, og sammenholdt med en aktiv kontrolgruppe
[18]. Creswell et al [19] fandt ved en firemånedersop-følgning nedsat IL-6-ekspression efter MBT ved afslap-pende træning. I et systematisk review [20] af 18 stu-dier af MBT var der en generel nedregulering af gener i relation til NF-кB. Forskningen understøtter, at regule-ring af NF-кB-signalvejen kan være en profylaktisk me-kanisme mod inflammationsrelaterede psykiske og fysi-ske lidelser.

FIGUR 1
Signalvej, som kobler mindfulnessbaseret terapi og inflammation via neuroendokrine virkningsmekaniskmer. 1. Allostatic load er et udtryk for, at kroppens allostatiske reguleringsme-kanismer bliver dysfunktionelle under kronisk, psykologisk stresspåvirkning. 2. Under stress aktiveres HPA-aksen, hvilket medfører frisætning af glukortikoider (f.eks. kortisol), og SAM-ak-sen, hvilket medfører frisætning af katekolaminerne noradrenalin og adrenalin. Kortisol er kendt for sin antiinflammatoriske effekt, som blandt andet medieres gennem binding til gluko-kortikoidreceptorerne, som er ligandaktiverede transkriptionsfaktorer, der udøver regulering af gentranskription gennem både hæmmende og fremmende mekanismer. Ved allostatic load er der dels observeret glukokortikoidresistens, dels forstyrrelse af den inhiberende effekt, som GR har på NFĸB-transkriptionsfaktorerne. Dette menes at forårsage et skift, som medfører øget ekspression af NFĸB-regulerede inflammatoriske gener og hermed et systemisk inflammato-risk respons. 3. Randomiserede kontrollerede forsøg med krop-sind-interventioner har vist en stimulering af antiinflammatoriske GR-medierede signalveje samt reduktion af NFkB-medie-rede proinflammatoriske signalveje. Dette tyder på, at denne type interventioner virker inflam-mationsdæmpende via påvirkning af genekspression.